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2024-07-16 10:45:06

一种螺环化合物及其制备方法和应用与流程

背景技术:
甾体类药物广泛用于医药工业领域,具有多种药理活性。雄烯二酮类衍生物属于芳香酶抑制剂中的甾体类药物,该类药物与芳香化酶内源性作用底物雄烯二酮和睾酮结构相似,通过共价键形式与其不可逆结合,引起酶永久性的失活,从而抑制雌激素的合成,依西美坦、阿那曲唑等是目前主要的临床用药。依西美坦(ⅵ,exemestane)化学名为6-亚甲基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮,是由意大利公司pharmacia&upjoin研究开发的一种不可逆的芳香酶抑制剂,1999年首次在英国上市。其分子式为c20h24o2,结构式如式ⅵ所示:
其依靠与甾体芳香酶自然底物—雄烯二酮的相似结构,不可逆的结合其活性部位,使之永久灭活,从而使体内激素水平迅速、持续地降低,以达到治疗目的。us4808616报道了6-亚烷基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮衍生物的制备方法及其在药物化学方面的应用。cn101312743a公开了(s)-6-甲基氧杂烷基依西美坦化合物用于抑制癌细胞或者肿瘤细胞生长的方法。
可以预见,具有雄烯二酮类似结构的化合物很可能具有药理活性,进一步研发新型有效的治疗药物具有重大的意义。
基于此,做出本申请。
技术实现要素:
针对现有抗肿瘤技术中所存在的上述缺陷,本申请首先提供一种新的螺环化合物,该化合物作为雄烯二酮类的衍生物,具有抗肿瘤活性。
为实现上述目的,本申请采取的技术方案如下:
一种螺环化合物,该螺环化合物为雄烯二酮衍生物及其水合物、前药以及药学上可接受的盐,其结构式为:
为方便下文描述,将其记作ⅰ。
体外抗肿瘤试验表明:该螺环化合物具有明显的抑制肿瘤的效果。试验所用的细胞株为国际通用的肿瘤细胞株—人肝癌细胞hepg2,人卵巢癌细胞sk-ov-3。
同时,本申请还提供了一种前述螺环化合物的制备方法,将6-(n-甲基-n-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(iv)溶解后,滴加到浓盐酸中,在低于15℃下反应2小时,然后过滤得到粗品,粗品可通过柱层析等方法提纯得到精品螺环化合物(ⅰ)。
上述反应过程可表示为:
进一步的,作为优选:
所述的溶剂为乙醇,反应中所用的乙醇量为1500-2000毫升/mol6-(n-甲基-n-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮。更优选的,所述的乙醇量为1600-1800毫升/mol6-(n-甲基-n-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮。
所述的浓盐酸浓度≥20%,优选的,所述的浓盐酸浓度为36%,工业品。
所述的浓盐酸用量为500-1000ml/mol6-(n-甲基-n-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮,优选的,所述的浓盐酸用量为600-700毫升/mol6-(n-甲基-n-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮。
所述的滴加时温度为0-20℃,反应温度为0-20℃,更优选的,所述的滴加温度为5-15℃,反应温度为5-15℃;滴完后反应时间为1-3小时,更优选的,所述的滴加后反应时间为2-3h。
本申请所提供的螺环化合物具有明显的抑制肿瘤的效果,实验方法采用国际通用的mtt法进行。
本申请还提供了一种药物组合物,包括作为活性成分的螺环化合物和/或其水合物、前药以及药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。上述螺环化合物配以药用辅料以及药学上或生理学上可接受的载体,以常规的制备工艺制备成药剂学上的任何一种剂型。
本发明化合物具有较强的抑制癌细胞的能力,为研制新的抗肿瘤药物提供了先导化合物,具有重要意义。