本发明公开了一种以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物，及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物及其制备方法及医药用途。
背景技术：
恶性肿瘤作为全球最大的公共卫生问题，成为严重威胁人类健康的常见病和多发病。研究表明，egfr在多种不同的肿瘤中都存在过渡表达，其在细胞的增殖中起着十分重要的作用，因此是极具潜力的抗肿瘤药物靶点之一。近些年，针对egfr的靶向药物开发取得了令人鼓舞的成绩。以egfr为靶点的第一代egfr抑制剂gefitinib,erlotinib,icotinib以及第二代egfr抑制剂afatinib已经被批准用于临床治疗非小细胞肺癌。
egfr(也可以被称为erbb1或者her1)是跨膜受体酪氨酸激酶erbb家族的一部分，该家族的激酶主要调节细胞扩增和细胞凋亡的信号传导通路。egfr在结构上由胞外配体结合区、单链跨膜区以及胞内蛋白酪氨酸激酶区三部分组成。其广泛存在于除血管组织以外的上皮细胞膜上，在多种人类恶性肿瘤中过度表达，特别是在肺癌、胃癌、宫颈癌、胰腺癌、肾癌、乳腺癌等实体瘤中有着更高的表达率。
第三代egfr-tki的代表药物是osimertinib(azd-9291)，该分子可以与egfr激酶的atp结合位点中的cys-797残基以不可逆的共价键的形式相结合，从而克服了前两代药物的耐药性，对l858r突变、外显子19缺失以及t790m突变的肿瘤细胞均表现出了优秀的抑制活性。与第一代和第二代不同的是，osimertinib(azd-9291)对突变型的egfr(包括t790m突变)的活性要远高于野生型的egfr，表现出了更高的安全性。对于患者来说，该药物减少了因为抑制野生型egfr而产生的皮肤和胃肠道的毒性，从而具有广泛的临床应用前景。
遗憾的是，临床数据显示，长期使用osimertinib(azd-9291)后，患者的egfr的外显子20位点会产生新的c797s突变，使药物的治疗效果大幅度降低。在体外的研究表明，egfr激酶发生c797s位点的突变后会使药物分子无法与其形成共价键，降低了药物分子与egfr激酶的结合能力，进而降低了药物的抑制活性，产生了耐药性。如何克服c797s突变带来的osimertinib(azd-9291)耐药性问题，是研发新的一代egfr-tki所必须攻克的难关。
技术实现要素：
本发明公开了一种以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物，及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物及其制备方法及医药用途，是一种对egfr酪氨酸激酶产生变异的肿瘤细胞具有抑制作用的化合物，可用于多种癌症的治疗，联合治疗，或预防。更特别的是该类化合物对egfr的del19、l858r、t790m的变异类型治疗效果显著。
本发明公开的以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物，具有如(i)所示的结构通式：
其中，
r1为x选自h、f、cl、br，oh，cn中的任意一种。r2为c1-c6烷基、cd3或由氟取代的c1-c6烷基中任意一种。