本发明涉及toll样受体激动剂(toll-likereceptors，tlrs)技术领域，特别涉及用作tlr7和/或tlr8激动剂的吡啶并嘧啶衍生物或其盐及其制法、药物组合物和用于制备治疗传染性疾病、呼吸系统疾病、免疫相关疾病、病毒病或肿瘤药物中的应用。
背景技术：
toll样受体是进化中比较保守的一个受体家族，至少包括13个成员，在人中发现10种(tlr1-10)，tlri、tlr2、tlr4、tlr5、tlr6、tlr10表达于细胞表面，快速识别细菌代谢的产物，tlr3、tlr7、tlr8、tlr9表达在细胞内，主要是对病毒核酸的监测和识别，tlr3识别双链rna，而tlr7和tlr8识别单链rna，tlr9识别未甲基化的cg辅酶ⅰ，调节细菌dna和某些病毒的反应。
tlrs能特异识别病原相关分子模式(pamp)，在天然免疫和获得性免疫中都发挥着重要的作用，是连接天然免疫和获得性免疫的桥梁。其中，tlr7在识别结合病毒的单链rna或人工合成的小分子嘌呤类化合物后，会招募特异接头蛋白，激活一系列信号级联反应，启动高水平的系统性适应性免疫应答，杀伤感染病毒的细胞，从而彻底清除病毒。临床上己经开始利用tlr7激动剂治疗慢性病毒性感染疾病，如乙型肝炎、丙型肝炎等。此外，tlr7激动剂作为流感疫苗佐剂能诱导更加迅速有效的免疫保护。在抗肿瘤方面，tlr7激动剂不仅可以直接刺激pdc分泌ifn-α，还会增强pdc的共刺激和抗原递呈能力，激活的pdc促进cd4+t细胞的增殖，进一步激活cd8+t细胞，杀伤肿瘤细胞，故而tlr7激动剂作为免疫佐剂在机体识别和杀伤肿瘤过程中的作用也在逐渐得到重视。
技术实现要素：
本发明提供了吡啶并嘧啶衍生物或其盐，其可用作tlrs受体激动剂，具有选择性好、活性高、安全性好的特点，同时提供了吡啶并嘧啶衍生物或其盐的制备方法及其药物组合物和用途。
本发明所提供的吡啶并嘧啶衍生物或其盐，其结构式如式(i)所示：
其中，
l表示连接基团，其为不存在或为c1-c6亚烷基或c1-c6亚烯基，其中所述基团均可任选地被c1-c4烷基取代；
r1表示或卤素，其中r3选自h、卤素、氨基亚甲基、(取代氨基)亚甲基或其季铵盐、杂环取代的亚甲基、叠氮亚甲基、膦酸基亚甲基、膦酸二乙酯基亚甲基、甲氧基酰基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、cf3-、-cooh、-cooch3、-cn、ho-ch2；
r2表示-yr4，其中y表示n、s、o，r4表示c1-c4烷基或c1-c4烷氧基，-yr4中的y和r4还可以形成杂环，杂环可为吗啉或哌啶；
取代氨基可为二甲基氨基、leu-氨基、leualaalaasn-氨基、(三氟甲基)亚甲基氨基、甲基氨基；
季铵盐为季铵盐酸盐；
杂环选自
卤素为氟、氯。
所述l为c1-c6亚烷基，优选为-ch2-。
所述r1为
所述r2为-nr4。
所述式(i)的化合物选自：
所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、羧酸盐。
本发明另一方面提供了式(i)的吡啶并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中步骤包括：
(1)以3-氨基-5溴吡啶甲酸甲酯和氯甲脒盐酸盐为起始原料，加入二甲基砜，制得化合物1，反应式为：