专利名称：抗炎症药物单环芳酰吡啶酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及单环芳酰吡啶酮、其制备方法及其药物用途，尤其用于治疗COPD的药物用途。
COPD的特征是肺部嗜中性白细胞和巨噬细胞炎症性增加。与哮喘不同的是，炎症(细胞、IL-8、TNF)和COPD特征性气流梗阻用类固醇治疗不敏感。人们认为推动嗜中性炎症的关键趋化因子是IL-8，其可是人类不同细胞(包括支气管上皮细胞、嗜中性白细胞和肺巨噬细胞)释放的。
主要应激激活蛋白激酶路径有3种1)p38丝裂原活化蛋白(MAP)激酶；2)细胞外调节蛋白激酶(ERK)；3)c-Jun NH2末端激酶(JNK)。激活人类嗜中性白细胞和人类支气管上皮细胞致使p38 MAP激酶迅速激活，p38 MAP激酶随后磷酸化具体转录因子，导致炎症介质的合成和分泌，尤其是IL-8。对有关的p38 MAP激酶抑制剂SB203580体外研究显示，活化嗜中性白细胞和支气管上皮细胞释放IL-8与活化p38 MAP激酶级联有关。使人类支气管上皮细胞与烟提取物接触还显示，p38 MAP激酶抑制剂增强减少IL-8释放的能力，这一结果表明在活体内与烟接触可能激发p38 MAP激酶的IL-8释放路径。这些研究显示p38 MAP激酶抑制可通过影响基因表达来调节IL-8释放。p38 MAP激酶抑制可提供拮抗IL-8的替换方法，因此可以对COPD提供有效的抗炎疗法。
由WO 01/21591和WO 99/57101已知4-芳酰基-5-氨基-1-芳基吡唑抑制p38 MAP激酶。由WO 02/058695已知(卤基-苯并羰基)-杂环-稠合的苯基衍生物抑制p38 MAP激酶。由Synthesis 1983，2，147-149已知5-芳酰基-1-芳基-6-芳基氨基-4-甲氧基羰基-2-氧代-1，3-二氢吡啶。某些6-氨基-5-芳酰基-1-芳基-2(1H)-吡啶酮衍生物具有杀菌和抗真菌活性(见Egypt.J.Chem.2001，44，315-333)。
本发明涉及结构式(I)化合物 其中R1代表氢、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基或杂环基，其中C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、杂芳基、杂环基或C3-C8-环烷基可被0-3个R1-1取代基取代，其中R1-1独立选自C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷氧基羰基氨基、羟基、COR1-2，其中R1-1为C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C6-C10-芳基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基和C6-C10-芳氧基时，其可被0-2个独立选自以下的取代基取代C6-C10-芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、羟基羰基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C3-C8-环烷基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、C6-C10-芳基羰基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、氨基羰基、单-或双-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-环烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、C3-C8-环烷基、杂芳基或杂环基，其中杂芳基或杂环基可被0-2个独立选自C1-C6-烷基和C1-C6-烷基羰基的取代基取代，
其中R1-2为C1-C6-烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳氧基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基或C6-C10-芳基氨基、C3-C8-环烷基、杂芳基或杂环基，其中R1-2为C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳氧基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C3-C8-环烷基、杂芳基或杂环基时，其可被0-2个独立选自以下的取代基取代氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基羰基，R2代表氢、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基或杂环基，其中单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、杂芳基、杂环基或C3-C8-环烷基可被0-3个R2-1取代基取代，其中R2-1独立选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、羟基羰基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳氧基、卤素、氰基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、羟基、C3-C8-环烷基、杂芳基、杂环基、氨基羰基、单-或双-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-环烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、C3-C8-环烷基羰基、杂芳基羰基或杂环基羰基，且其中R2-1可被0-2个独立选自以下的取代基取代羟基、卤素、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基，
R3代表氢或C1-C6-烷基，R4代表-COR4-1，其中R4-1代表C6-C10-芳基或杂芳基，其中R4-1可被0-3个独立选自以下的取代基取代卤素、氨基、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、C1-C6-烷氧基、羟基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、三氟甲基、氰基和硝基，其中C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基和C1-C6-烷氧基可被0-3个独立选自以下的取代基取代羟基、氨基、二甲基氨基、C1-C4-烷氧基和1，3-二氧戊环基，或者R4-1可被C6-C10-芳基或杂芳基取代，而该取代基可任选被0-3个独立选自以下的取代基取代卤素、胺、C1-C6-烷氧基、羟基或C6-C10-芳基，前提是R1、R2和R3不同时为氢。
本发明化合物也可以其盐、溶剂化物、或其盐的溶剂化物的形式存在。
根据化合物结构，本发明化合物可以立体异构的形式存在(对映异构体、非对映异构体)。本发明因此涉及对映异构体或非对映异构体和它们各自的混合物。这样的对映异构体和/或非对映异构体混合物可用已知方法分离为立体异构单一组分。
根据化合物结构，本发明还涉及化合物的互变异构体。
盐，针对本发明目的优选生理学上可接受的本发明化合物盐。
生理学上可接受的化合物(I)的盐包括无机酸、羧酸和磺酸加成盐，例如以下酸加成盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。
生理学上可接受的化合物(I)的盐还包括常规碱盐，例如优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和衍化于氨或有机胺(具有1-16个碳原子)的铵盐，例如优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、双乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、二氢枞胺、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和甲基哌啶。
溶剂化物，针对本发明目的为化合物的以下形式与溶剂分子配位形成固态或液态络合物。水合物是具体形式的溶剂化物，其中与水配位。
就本发明目的而言，取代基具有下列意义，除非另有说明C1-C8-烷基本身和烷氧基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基和烷硫基中的“烷基”代表直链或支链烷基，其通常具有1-8个，优选1-6个，尤其优选1-3个碳原子，典型举例并且优选的是甲基、乙基、n-丙基、异丙基、叔丁基、n-戊基和n-己基。
C2-C6-链烯基代表直链或支链烷基而且其具有一个或多个双键，一般具有2-6个碳原子，优选2-4个，尤其优选2-3个碳原子，典型举例并且优选的是乙烯和烯丙基。
C2-C6-链炔基代表具有一个或多个三键的直链或支链烷基，其一般具有2-6个碳原子，优选2-4个，尤其优选2-3个碳原子，典型举例并且优选的是炔丙基。
C1-C6-烷氧基 一般来说代表具有1-6个碳原子并经氧原子连接的直链或支链烃。非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基。术语“烷氧基”和“烷基氧基”同义。
C6-C10-芳氧基 代表6-10元、单-或双环系(至少一个环为芳族)并经氧原子连接。非限制性实例包括苯氧基或萘氧基。
C1-C6-烷硫基 通常代表具有1-6个碳原子并经硫原子连接的直链或支链烃。非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。
C1-C6-烷氧基 羰基的实例如下而且优选这些基团甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、n-戊氧基羰基和n-己氧基羰基。
C1-C6-烷氧基羰基氨基 的实例如下而且优选这些基团甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、n-丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、n-戊氧基羰基氨基和n-己氧基羰基氨基。
C1-C6-烷基氨基 代表具有一个或二个(独立选取)烷基取代基的烷基氨基，其实例如下而且优选这些基团甲基氨基、乙基氨基、n-丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、n-戊基氨基、n-己基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-n-丙基氨基、N-异丙基-N-n-丙基氨基、N-t-丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-n-戊基氨基和N-n-己基-N-甲基氨基。
C1-C6-烷基氨基羰基 代表具有一个或二个(独立选取)烷基取代基的烷基氨基羰基，其实例如下而且优选这些基团甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、n-丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、n-戊基氨基羰基、n-己基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-n-丙基氨基羰基、N-异丙基-N-n-丙基氨基羰基、N-t-丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-n-戊基氨基羰基和N-n-己基-N-甲基氨基羰基。
C3-C8-环烷基本身以及环烷基氨基和环烷基羰基中的C3-C8-环烷基通常代表具有3-8个碳原子的环烃基。优选环丙基、环戊基和环己基。非限制性实例包括环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
C3-C8-环烷基氨基 代表具有一个或二个(独立选取)环烷基取代基的环烷基氨基，其实例如下而且优选这些基团环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基和环庚基氨基。
C3-C8-环烷基羰基 的实例如下而且优选这些基团环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基和环庚基羰基。
C6-C10-芳基本身以及芳基氨基和芳基羰基中的C6-C10-芳基 代表6-10元、单-或双环系(至少一个环为芳族环)。实例为苯基、萘基。
C6-C10-芳基氨基 代表具有一个或二个(独立选取)芳基取代基的芳基氨基，其实例如下而且优选这些基团苯基氨基、二苯基氨基和萘基氨基。
C6-C10-芳基羰基 的实例如下而且优选这些基团苯基羰基和萘基羰基。
杂环基本身和杂环基羰基中的杂环基代表饱和或部分不饱和杂环，其包含3-8个环原子并可包含1-3个杂原子，所述杂原子独立选自氮、氧和硫，例如四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、吗啉。其可通过一个环碳原子或一个环氮原子连接。
杂环基羰基的实例如下而且优选这些基团四氢呋喃-2-羰基、吡咯烷-1-羰基、吡咯烷-2-羰基、吡咯烷-3-羰基、吡咯啉羰基、哌啶羰基、吗啉羰基、全氢化氮杂羰基。
杂芳基本身和杂芳基羰基中的杂芳基代表芳族杂环，其包含5-10个环原子并可包含1-4个杂原子，所述杂原子独立选自氮、氧和硫。它表示一个环系，该系为单环或双环(至少一个环为芳族环)，还可包含1-4个上述杂原子。它通过一个环碳原子或一个环氮原子连接。如果它代表双环，其中一个环为芳族环而另一个不是芳族环时，其两个环均可以进行连接。实例为呋喃、吡啶、苯并呋喃、吡唑、噁唑、苯并二氧杂环己烯或苯并噁唑。优选5-8元杂芳基。
杂芳基羰基的实例如下而且优选这些基团噻吩基羰基、呋喃基羰基、吡咯基羰基、噻唑基羰基、噁唑基羰基、咪唑基羰基、吡啶基羰基、嘧啶基羰基、哒嗪基羰基、吲哚基羰基、吲唑基羰基、苯并呋喃基羰基、苯并噻吩基羰基、喹啉基羰基、异喹啉基羰基。
令人惊奇的是，本发明化合物显示p38 MAP激酶抑制活性，因此适合于制备治疗p38 MAP激酶相关性疾病药物。因此它们可有效治疗急性和慢性炎症病变，例如中毒性休克综合症、内毒素休克、肺结核、动脉粥样硬化、牛皮癣性关节炎、Reiter氏综合症、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎和急性滑膜炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病症、脓毒病、脓毒性休克、革兰氏阴性脓毒病、脑型疟、脑膜炎、局部缺血和出血性中风、神经外伤/开放性或闭合性颅脑损伤、矽肺、肺肉瘤病(sarcososis)、骨吸收疾病、骨质疏松症、再狭窄、心脏、脑和肾再灌注损伤、血栓形成、肾小球性肾炎、慢性肾衰竭、糖尿病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、移植物抗宿主反应、同种移植排斥、炎症性肠病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、神经退变性疾病、肌肉退变、瘤生长和转移、血管形成性疾病、湿疹、接触性皮炎、牛皮癣、晒伤、结膜炎、成人呼吸道窘迫综合症(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、发热、牙周病、pyresis、Alzheimer氏病和帕金森氏病以及疼痛，尤其是COPD和哮喘。
在另一个实施方案中，本发明涉及结构式(I)化合物，其中R1代表C6-C10-芳基或杂芳基，其中C6-C10-芳基或杂芳基可被0-3个R1-1取代基取代，其中R1-1独立选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷氧基羰基氨基、羟基、COR1-2，其中R1-1为C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C6-C10-芳基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基和C6-C10-芳氧基时，其可被0-2个独立选自以下的取代基取代C6-C10-芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、羟基羰基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C3-C8-环烷基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、C6-C10-芳基羰基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、氨基羰基、单-或双-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-环烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、C3-C8-环烷基、杂芳基或杂环基，其中杂芳基或杂环基可被0-2个独立选自C1-C6-烷基和C1-C6-烷基羰基的取代基取代，且其中R1-2为C1-C6-烷氧基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C3-C8-环烷基、杂芳基或杂环基，其中R1-2为C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C3-C8-环烷基、杂芳基或杂环基时，其可被0-2个独立选自以下的取代基取代氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基羰基，R2代表氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C1-C8-烷基、杂芳基或杂环基，其中单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C1-C8-烷基、杂芳基或杂环基可被0-2个R2-1取代基取代，其中R2-1独立选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、羟基羰基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳氧基、卤素、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、羟基、C3-C8-环烷基、杂芳基、杂环基、氨基羰基、单-或双-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-环烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、杂芳基羰基或杂环基羰基，且其中R2-1可被0-2个独立选自卤素、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C3-C8-环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6烷氧基的取代基取代，R3代表氢，R4代表-COR4-1，其中
R4-1代表苯基，其中R4-1可被0-3个独立选自卤素、氨基、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、C1-C6-烷氧基、羟基和三氟甲基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及结构式(I)化合物，其中R1代表苯基，其中苯基可被0-3个R1-1取代基取代，其中R1-1独立选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羟基、COR1-2，其中R1-1为C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基时，其可被0-2个独立选自以下的取代基取代羟基、C1-C6-烷氧基、羟基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、氨基羰基、单-或双-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-环烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、杂芳基或杂环基，其中杂芳基或杂环基可被0-2个独立选自C1-C6-烷基和C1-C6-烷基羰基的取代基取代，且其中R1-2为C1-C6-烷氧基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、杂芳基或杂环基，其中R1-2为C1-C6-烷氧基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、杂芳基或杂环基时，其可被0-2个独立选自氨基、C3-C8-环烷基氨基、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基羰基的取代基取代，R2代表C1-C8-烷基，其中C1-C8-烷基可被0-2个R2-1取代基取代，其中R2-1独立选自C1-C6-烷氧基、卤素、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-环烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、羟基、C3-C8-环烷基、杂芳基、杂环基，且其中R2-1可被0-2个独立选自卤素、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C3-C8-环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-烷氧基的取代基取代，R3代表氢，R4-1代表苯基，其中R4-1可被0-2个独立选自氟、氯、溴、甲基和羟基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及结构式(I)化合物，其中R1代表氢、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基或杂环基，其中C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、杂芳基、杂环基或C3-C8-环烷基可被0-3个R1-1取代基取代，其中R1-1独立选自C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳基、卤素、氰基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、羟基、COR1-2，且其中R1-1可被0-2个独立选自羟基、C1-C6-烷氧基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基的取代基取代，且其中R1-2为C1-C6-烷基、OH、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳氧基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基，R2代表氢、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基或杂环基，其中C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、杂芳基、杂环基或C3-C8-环烷基可被0-3个R2-1取代基取代，其中R2-1独立选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳基、卤素、氰基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、羟基、COR2-2，
且其中R2-1可被0-2个独立选自羟基、C1-C6-烷氧基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基的取代基取代，其中R2-2为C1-C6-烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳氧基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基，R3代表氢或C1-C6-烷基，R4代表-COR4-1，其中R4-1代表C6-C10-芳基或杂芳基，其中R4-1可被0-3个独立选自以下的取代基取代卤素、氨基、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、C1-C6-烷氧基、羟基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、三氟甲基、氰基和硝基，其中C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基和C1-C6-烷氧基可被0-3个独立选自以下的取代基取代羟基、氨基、二甲基氨基、C1-C4-烷氧基和1，3-二氧戊环，或者R4-1可被C6-C10-芳基或杂芳基取代，而取代基可任选被0-3个独立选自卤素、胺、C1-C6-烷氧基、羟基或C6-C10-芳基的取代基取代，前提是R1、R2和R3不同时为氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及结构式(I)化合物，其中R1代表氢、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、杂芳基或C3-C8-环烷基，其中C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、杂芳基或C3-C8-环烷基可被0-3个R1-1取代基取代，其中R1-1独立选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳基或卤素，R2代表氢、C1-C6-烷基或C3-C8-环烷基，R3代表氢，R4代表-COR4-1，其中R4-1代表苯基，其中R4-1可被0-3个独立选自以下的取代基取代卤素、氨基、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、C1-C6-烷氧基、羟基和三氟甲基，前提是R1、R2和R3不同时为氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及结构式(I)化合物，其中R1代表C1-C6-烷基、C6-C10-芳基或C3-C8-环烷基，其中C1-C6-烷基、C6-C10-芳基或C3-C8-环烷基可被0-3个R1-1取代基取代，其中R1-1独立选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳基或卤素，R2代表氢、C1-C6-烷基或C3-C8-环烷基，R3代表氢，R4代表-COR4-1，其中R4-1代表苯基，其中R4-1可被0-2个独立选自氟、氯、溴、甲基和羟基的取代基取代。
在一个优选实施方案中，本发明涉及结构式(Ia)化合物， 其中R1代表苯基，或者R1代表 其中R1-1代表甲基、甲氧基、氟或氯，或者R1代表
其中R1-1代表氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-吗啉乙氧基、2-氨基乙氧基、2-羧基甲氧基或2-二甲基氨基乙氧基，或者R1代表 其中R1-1独立选自甲基、甲氧基、氟和氯，R1-2独立选自氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羧基甲氧基、-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2和-O-CHCH2CH2-NR1-2-1R1-2-2，其中R1-2-1和R1-2-2代表烷基或者R1-2-1和R1-2-2与它们连接的氮原子一起形成杂环基环，或者R1代表 其中R1-1独立选自甲基、甲氧基、氟和氯，或者R1代表 其中R1-1独立选自甲基、甲氧基、氟和氯，R1-2独立选自氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羧基甲氧基、-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2和-O-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2，其中R1-2-1和R1-2-2代表烷基或者R1-2-1和R1-2-2与它们连接的氮原子一起形成杂环基环，并且R4-1代表2，4-二氟苯基、4-氟苯基，2，3-二氟苯基或4-氟-3-氯苯基。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及结构式(Ib)化合物， 其中R1代表苯基，或者R1代表 其中R1-1代表甲氧基、氟或氯，或者R1代表 其中R1-1独立选自甲基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羧基甲氧基、-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2和-O-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2，其中R1-2-1和R1-2-2代表烷基或者R1-2-1和R1-2-2与它们连接的氮原子一起形成杂环基环，或者R1代表
其中R1-1独立选自甲氧基、氟和氯，R1-2独立选自甲基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羧基甲氧基和-O-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2和-O-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2，其中R1-2-1和R1-2-2代表烷基或者R1-2-1和R1-2-2与它们连接的氮原子一起形成杂环基环，或者R1代表 其中R1-1独立选自甲氧基、氟和氯，R2代表氨基、C1-C6-烷基或C3-C8-环烷基，其中C1-C6-烷基可被0-3个R2-1取代基取代，其中R2-1独立选自C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、羟基、C3-C8-环烷基、杂芳基，优选吡啶基、呋喃基或者特别优选咪唑基，并且R4-1代表2，4-二氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基或4-氟-3-氯苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及结构式(I)化合物，其中R1为苯基(如上所述其可被取代)且R2为氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及结构式(I)化合物，其中R2为环丙基且R3为氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及结构式(I)化合物，其中R3为氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及结构式(I)化合物，其中R4为-C(O)C6H5，其中R4可被0-3个独立选自氟、氯、溴、羟基或甲基的取代基取代，尤其是氟或氯，特别是被氟或氯双重取代，优选2，4-二氟。
在另一个实施方案中，本发明涉及IC50-值[p38 map激酶]小于10μM，特别是小于1μM，尤其是小于0,5μM的结构式(I)化合物。
除非另有说明，随后的测试和实施例中的百分率为重量百分率；份为重量份。对液体/液体溶液报告的溶剂比、稀释比和浓度都以该值为基础。
A.生物学实验化合物在活体外的特性见于下列实验p38 map激酶测试该测试使用Amersham Pharmacia Biotech的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶SPA[33P]-试剂盒，测试采用类似于SPA工艺的方法定量丝氨酸苏氨酸激酶活性。
本实验基本原理是p38 map激酶催化转移[γ-33P]-ATP上的γ-磷酸根到底物生物素标记髓磷脂碱性蛋白(MBP)上。所产生的33P-标记的生物素化产物捕获到在含闪烁液的PVT SPA珠粒(其表面涂覆了抗生物素蛋白)上。
沉降珠粒以消除高本底，因而只能检测到结合到SPA珠粒的33P-标记产物。
本测定分别在存在和没有测试化合物情况下进行，以测定它们对p38 map激酶活性的作用。
测试方案如下1.SPA试剂盒(Amersham)。组分-测试缓冲液(冷冻贮藏)
-终止溶液(冷冻贮藏)-涂覆抗生物素蛋白的SPA珠粒-用5ml的PBS(50mg/m1)配制(冰箱贮藏)2.p38 map激酶(500μg/ml)-等分为1.5ml-1∶10稀释至50μg/ml-1个平板110μl(母液500μg/ml)+990μl PBS。
3.测试试剂-1个平板504μl测试缓冲液[500mm MOPS pH 7.2，10μMATP，50mm MgCl2，25μM生物素化髓磷脂碱性蛋白(MBP)]-2513.4μl水-1.1μl[33P]-ATP(10μCi/μl)(活性数据/调节活性数据)-含4.534μl X10-2M ATP的水溶液4.终止溶液-1个平板265.92μl抗生物素蛋白涂覆的珠粒(50mg/ml)-1651.68μl终止缓冲液(500μM ATP，50mm EDTA，1％的Triton X-100)-7084.32μl PBS。
1.向测试孔加入10μl化合物稀释液(5×最终浓度.)2.向对照/空白孔加入10μl 12.5％DMSO3.加入10μl酶(50μg/ml)-最终浓度500ng/孔4.向空白孔加入10μl PBS5.每孔加入30μl测试试剂(最终浓度10μM ATP，2.5μM底物)6.在平板震动器上混合7.孵育90分钟(30℃)8.每孔加入75μl终止溶液(最终浓度55μM ATP)9.旋转平板3分钟/1600rpm/20℃(或者沉降过夜)10.用Microbeta，Protocol SPA paralux 3读数。
代表性数据见表1
表1
功能测定详述从人血中经过不连续Percoll梯度分离嗜中性白细胞并以1×106细胞/孔接种。加入化合物，细胞于37℃孵育1小时。1小时后，用TNF-α(25ng/ml最终浓度)刺激细胞18小时。收集上清液并通过ELISA分析IL-8含量。
对于化合物预防和治疗疾病的适用性用以下活体内模型测试活体内模型详述小鼠急性脂多糖(LPS)方法动物(种类，品系)小鼠，Balb/C给药溶媒Solutol HS15(聚乙二醇660 12-羟基-硬脂酸盐；BASF，Germany)/乙醇或tylose(羧基甲基纤维素；Sigma，Germany)为赋形剂与水(肠内研究)或盐水(肠胃外研究)混合。
制备测试物的方法用研杵和研钵使测试物磨碎为细粉，然后溶于溶媒。之后加入水或盐水获得所需给药浓度。
实验方案1.化合物给予小鼠随机分组，然后经肠或肠胃外路径给予溶媒或测试物，在24小时内给予抗炎化合物一次，该24小时之后至多给予抗炎化合物两次。
2.炎性攻击小鼠轻度麻醉(氟烷/O2)后鼻内给予盐水或LPS(0.1μg-10μg；Pseudomonas aeruginosa；Sigma)，剂量为25μl/鼻孔。
3.支气管肺泡灌洗(BAL)炎性攻击24小时内，用戊巴比妥钠(i.p.)使小鼠安乐死。然后收集BAL液到肝素化磷酸盐缓冲盐水后离心。沉淀可用于嗜中性白细胞计数，使用商售ELISA试剂盒测定上清液KC(R&D Systems)、巨噬细胞炎性蛋白2(R&DSystems)或瘤坏死因子-α(Biosource International)。也可取出肺组织进行随后的髓过氧物酶测试，作为嗜中性白细胞募集入肺的指标。
健康状况监测监测小鼠的副作用。
统计方法用适当的统计检验分析数据并认为统计学显著水平为p＜0.05。
在另一个实施方案中，本发明涉及组合物，该组合物包含至少一种通式(I)化合物和药物学上可接受的稀释剂；用这种组合物治疗急性和慢性炎症病变以及制备这种组合物的方法，其特征为通式(I)化合物与常规助剂一起形成合适的应用形式。通式(I)化合物因此可用于制备药物，尤其是制备治疗急慢性炎症的药物，又特别是COPD。
对于上述疾病的治疗，本发明化合物表现出非系统或系统活性，其中优选后者。为了获得系统活性，可经口或肠胃外给予活性化合物，其中优选口服给予。为了获得非系统活性，可局部给予活性化合物。
对于肠胃外给药，特别合适的给药形式为对粘膜(即颊、舌、舌下、直肠、鼻、肺、结膜或阴道内)给药或者体内给药。可通过避免吸收(即心脏内、动脉内、静脉内、脊柱内或腰髓内给药)或者通过吸收(即皮内、皮下、经皮、肌内或腹膜内给药)给药。
就上述目的而言，可以给予活性化合物本身或以给药形式给予。
此外，口服给药的合适形式为普通和肠包衣片剂、胶囊剂、包衣片剂、丸剂、颗粒剂、小丸剂、粉剂、固体或液体气雾剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂和溶液剂。肠胃外给药的合适形式为注射溶液和输注溶液。
在给药形式中，活性化合物的浓度可为0.001-100％(重量)；优选活性化合物浓度应为0.5-90％(重量)，即剂量指定范围内的足够量。
活性化合物可用已知方法转换为上述给药形式，利用惰性无毒药物学合适的助剂例如赋形剂、溶剂、溶媒、乳化剂和/或分散剂)。
应当提及的助剂实例水；固体赋形剂例如天然或合成的无机粉(如滑石粉或硅酸盐粉)、糖(如乳糖)；无毒的有机溶剂(例如石蜡)、植物油(如芝麻油)、醇(如乙醇、甘油)、乙二醇(如聚乙二醇)、乳化剂、分散剂(如聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(如硫酸镁)。
当然口服片剂可包含添加剂(例如柠檬酸钠以及例如淀粉、明胶等添加剂)。口服水剂也可添加香味剂和着色剂。
为了获得肠胃外给药的有效结果，已证明有益的给药剂量通常为约0.001-100mg/kg，优选约0.01-1mg/kg(体重)。口服给药剂量约0.01-100mg/kg，优选约0.1-10mg/kg(体重)。
然而除上述用药剂量外，也有必要根据给药对象的体重、给药方法、个体对活性化合物的反应、制剂类型和给药时间或间隔来确定给药量。
在另一个实施方案中，本发明涉及合成通式(I)化合物的方法，其特征为通式(II)化合物
其中R1、R2、R3和R4-1含义同前，与以下化合物反应[F]丙炔酸，存在1，1-羰基二咪唑，或者[G]C1-C6-烷基丙炔酸酯，或者[H]3-烷氧基丙烯酸C1-C6-烷基酯，或者[I]3-氨基丙烯酸C1-C6-烷基酯，或者[O]丙炔酰氯(例如由丙炔酸和1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺原位产生)，或者[P]α-氯丙烯酰氯(例如如下述文献所述制得L.M.Sayre，D.L.Larson，A.E.Takemori，P.S.Portoghese，J.Med.Chem.1984，27，1325-1335)。
方法[F]-[I]和[O]-[P]的合适溶剂通常为常规有机溶剂，其在反应条件下不变化。这类溶剂包括醚(例如乙醚、二噁烷或四氢呋喃)、乙酸乙酯、丙酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺或醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或t-丁醇)或卤代烃(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯甲烷)。[F]优选四氢呋喃，[G]优选甲醇，[H]和[I]优选甲苯或甲苯/乙醇。
方法[G]可在碱存在下进行。合适的碱通常为无机碱或有机碱。这些碱优选包括碱性醇化物，例如含甲醇钠的甲醇。相对于1mol通式(II)化合物，用碱量为1mol-10mol，优选1.0mol-4mol。
方法[H]和[I]可在存在分子筛(4)的情况下进行。
一般说来，实施方法[F]-[I]和[O]-[P]的温度范围为-30℃至+100℃，优选-10℃至+50℃。大多数反应可在室温或对应溶剂的回流温度下进行。
方法[F]-[I]和[O]-[P]通常在常压下进行。然而它们也可在高压或低压条件下进行(例如0.5-5巴范围)。
在另一个实施方案中，本发明涉及根据下列流程合成通式(I)化合物(其中R2和R3为氢)的方法
其中R代表苯基，尤其是p-氯苯基，R′代表甲基，R1代表苯基或杂芳基，其可被0-3个选自烷基、烷氧基、卤素、硝基或氰基的取代基取代。
最初的两个步骤采用合成3-苯氨基-3-亚氨基丙酸酯的方法进行(专利US 4,851,535，专利DE 1,409,987)。
已知通式(II)化合物(例如Synth.Comm.1993，23，2533-2546或Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1950，69，1118-1121)，或者其可通过通式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物
其中(IIIb)的R代表苯基或C1-C6-烷基，尤其是丁基，(IIId)的R代表乙基且R4-1含义同前，与下述式(IV)化合物反应合成通式(II)化合物，H2N-R1(IV)，其中R1含义同前。
已知通式(IIIa)化合物，或者其可用类似于Synth.Comm.1989，19，943-958或Bull.Soc.Chim.Fr.1959，1398-1399的方法合成。
已知通式(IIIb)化合物，或者其可用类似于J.Prakt.Chemie1976，318，127-143的方法合成。
已知通式(IIIc)化合物，或者其可以由3，3-二氯丙烯酰氯和相应部分R4-1用类似于J.Org.Chem.USSR 1973，9，320-322的方法合成。
已知通式(IIId)化合物，或者其可用类似于Helv.Chim.Acta1998，81，1207-1214的方法合成。
已知通式(IV)化合物，或者其可用已知的类似方法合成。
由通式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)化合物与通式(IV)化合物制备通式(II)化合物的合适溶剂为常规有机溶剂，其在反应条件下不变化。这些溶剂包括醚(例如乙醚、二噁烷或四氢呋喃)、乙酸乙酯、丙酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺或醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或t-丁醇)或者卤代烃(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯甲烷)。由(IIIa)制备优选甲苯或乙醇，由(IIIb)制备优选乙酸乙酯或乙酸，由(IIId)制备优选甲苯或乙醇。
制备通式(II)化合物的温度范围为-30℃至+100℃，优选-10℃至+50℃。大多数反应可在室温或对应溶剂的回流温度下进行。
可在常压下制备通式(II)化合物。然而其也可在高压或低压下进行(如0.5-5巴)。
这些方法通过以下流程图示说明

R3为氢时，根据反应条件和原料，获得的化合物(I)可为两个不同的位置异构体 在另一个实施方案中，本发明涉及合成通式(I)化合物的方法，其特征为通式(V)化合物 其中R为烷基，尤其是乙基，R1和R4含义同前，与伯胺或仲胺(IV)反应。
该方法合适的溶剂通常为在反应条件下不变化的常规有机溶剂。这些溶剂包括醚(例如乙醚、二噁烷或四氢呋喃)、乙酸乙酯、丙酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺或醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或t-丁醇)或者卤代烃(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯甲烷)或者芳烃(例如苯或甲苯)。优选乙醇。
该方法通常进行的温度范围为室温至+150℃。大多数反应可在室温或对应溶剂的回流温度下进行。
该方法通常在常压下进行。然而其也可在高压或低压下进行(例如0.5-5巴)。
通式(V)化合物采用[F]-[I]和[O]-[P]的方法用以下原料合成1)亚氨基醚(方法[K])，其可由苯甲酰基乙腈合成(Arc.Pharm.1994，327，225-231)，
2)硫烯醇醚(X)(方法[L])，其为已知或者可用类似于Synthesis 1982，12，1062-1064和Helv.Chim.Acta 81，7，1998的方法由苯乙酮合成，见流程[K]和[L]。
R为甲基时，结构式(X)化合物也可根据S.Kohra et al.，Chem.Pharm.Bull.41(7)，1293-96，(1993)制备 其中R4-1含义同前，R1代表取代的苯基。
方法[M]可如下有利益地修改 B.实施例本说明书使用下列缩写ACN乙腈aq.水(性)CDI1，1-羰基二咪唑DCI直接化学电离DCM二氯甲烷DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亚砜EDCN′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺x HCle.e. 对映体过量ESI电喷雾电离h/hrs 小时
HOBt 1-羟基-1H-苯并三唑HPLC 高压液相色谱法LC/MS 液相色谱法-偶合质谱法min. 分钟MS质谱法NMR 核磁共振光谱法PE石油醚Rt保留时间(HPLC)rt室温THF 四氢呋喃％of th. 理论产率％LC/MS方法方法A仪器Micromass Platform LCZ，HP1100；柱Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm；洗脱剂A乙腈+0.1％甲酸，洗脱剂B水+0.1％甲酸；梯度0.0min 10％A→4.0min 90％A→6.0min 90％A；温度40℃；流量0.5ml/min；UV-监测208-400nm方法B仪器Micromass Quattro LCZ，HP1100；柱Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm；洗脱剂A乙腈+0.1％甲酸，洗脱剂B水+0.1％甲酸；梯度0.0min 10％A→4.0min 90％A→6.0min 90％A；温度40℃；流量0.5ml/min；UV-监测208-400nm方法C仪器Waters Alliance 2790 LC；柱Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm；洗脱剂A水+0.1％甲酸，洗脱剂B乙腈+0.1％甲酸；梯度0.0min 5％B→5.0min 10％B→6.0min 10％B；温度50℃；流量1.0ml/min；UV-监测210nm方法D仪器Micromass ZQ，Waters Alliance 2790；柱Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm；洗脱剂A水+0.05％甲酸，洗脱剂B乙腈+0.05％甲酸；梯度0.0min 5％B→4.5min 90％B→5.5min 90％B；温度50℃；流量1ml/min；UV-监测210nm方法E仪器Micromass ZQ，Waters Alliance 2790；柱Uptisphere C18，50mm×2.0mm，3.0μm；洗脱剂A水+0.05％甲酸，洗脱剂B乙腈+0.05％甲酸；梯度0.0min 5％B→2.0min 40％B→4.5min 90％B→5.5min90％B；温度45℃；流量0.0min 0.75ml/min→4.5min0.75ml/min→5.5min 1.25ml/min；UV-监测210nm方法F仪器Micromass ZQ，Waters Alliance 2790；柱Grom-Sil 120ODS-4 HE 50mm×2.0mm，3.0μm；洗脱剂A水+0.05％甲酸，洗脱剂B乙腈+0.05％甲酸；梯度0.0min 5％B→2.0min 40％B→4.5min90％B→5.5min 90％B；温度45℃；流量0.0min 0.75ml/min→4.5min0.75ml/min→5.5min 1.25ml/min；UV-监测210nm方法G仪器Micromass ZQ，Waters Alliance 2790；柱Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm；洗脱剂A水+0.05％甲酸，洗脱剂B乙腈+0.05％甲酸；梯度0.0min 10％B→3.5min 90％B→5.5min 90％B；温度50℃；流量0.8ml/min；UV-监测210nm
方法H仪器Micromass Platform LCZ，HP1100；柱Grom-Sil 120 ODS-4HE，50mm×2.0mm，3μm；洗脱剂A水+0.05％甲酸，洗脱剂B乙腈+0.05％甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；温度55℃；流量0.8ml/min；UV-监测208-400nm方法I仪器Micromass Quattro LCZ，HP1100；柱Uptisphere HDO，50mm×2.0mm，3.0μm；洗脱剂A水+0.05％甲酸，洗脱剂B乙腈+0.05％甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；温度55℃；流量0.8ml/min；UV-监测208-400nm.
HPLC方法方法J仪器HP 1100，DAD-监测；柱Kromasil RP-18，60mm×2mm，3.5μm；洗脱剂A5ml HClO4/IH2O，洗脱剂B乙腈；梯度0min 2％B，0.5min 2％B，4.5min 90％B，9min 90％B；流量0.75ml/min；温度30℃；UV-监测210nm.
GC/MS方法方法K仪器Micromass GCT，电离EI/CI positiv，HP 6890；柱RestekRTX-35MS，30m×250μm×0.25μm；洗脱剂氦；温度注射器250℃，烤箱60℃(0.3min)→(50℃/min)120℃→(16℃/min)250℃→(30℃/min)300℃(1.7min)；流量0.88ml/min。
实施例1A3，3-二[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮 500mg(2.23mmol)3，3-二(甲基硫基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮溶于2-甲氧基乙胺(0.58ml，6.70mmol)中。混合物回流16小时。真空减少溶剂，沉淀物过滤后用乙醚洗涤。粗产物经制备型HPLC(洗脱剂ACN/水)提纯，获得172mg(27％的理论产率)3，3-二[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮。
LC/MS(方法B)Rt＝1.26min.
MS(ESI正离子)m/z＝279(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.23-3.45(m，10H)，3.47-3.61(m，4H)，5.22(s，1H)，6.67(s，1H)，7.29-7.43(m，3H)，7.69-7.85(m，2H)，11.34(s，1H)。
实施例2A3，3-二(苄基氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮 按照实施例1A的方法制备标题化合物，将500mg(2.23mmol)3，3-二(甲基硫基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮溶于苄胺(5.0ml)，获得200mg(29％的理论产率)3，3-二(苄基氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮。
LC/MS(方法B)Rt＝2.98min.
MS(ESI正离子)m/z＝343(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝4.33-4.62(m，4H)，5.22(s，1H)，7.15-7.37(m，16H)，11.66(s，1H)。
实施例3A3，3-二苯氨基-1-苯基-2-丙烯-1-酮 300mg(1.34mmol)3，3-二(甲基硫基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮、374mg(4.01mmol)苯胺和6.69ml(6.69mmol，1M的THF溶液)二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶于47ml甲苯。反应混合物回流40小时。沉淀物过滤后用乙醚洗涤。真空蒸发滤液溶剂，获得400mg(73％的理论产率)3，3-二苯氨基-1-苯基-2-丙烯-1-酮。
LC/MS(方法B)Rt＝3.57min.
MS(ESI正离子)m/z＝315(M+H)+。
实施例4A3-氧代-3-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯基]硫代丙酰胺 用类似于S.S.Bhattarcharjee，C.V.Asokan，H.Ila，H.Junjappa，Synthesis 1982，12，1062-1064的方法制备标题化合物。
氩气氛下，800mg(20mmol)氢化钠(60％矿物油悬浮液)悬浮于20mlDMF中，然后该溶液冷却到0℃。2.40g(20mmol)1-苯乙酮溶于2mlDMF后加入到该冷却溶液。4.06g(20mmol)1-异硫氰酸基-3-(三氟甲基)苯溶于4ml DMF后滴加入该混合物中。于0C搅拌反应混合物2小时。加入冰水，混合物用DCM萃取三次。收集有机相并经硫酸钠干燥，过滤后真空蒸发溶剂。粗产物经柱色谱法(220g二氧化硅，洗脱剂PE/DCM 1∶1)提纯。残余物悬浮于少许PE后过滤，获得3.58g(55％的理论产率)3-氧代-3-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯基]硫代丙酰胺。
LC/MS(方法B)Rt＝4.90min.
MS(ESI正离子)m/z＝324(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)δ＝4.66(s，2H，taut.A)，6.59(s，1H，taut.B)，7.49-8.15(m)和8.43(s)(9H)，11.58(br.s，1H，taut.B)，12.04(br.s，1H，taut.A)，14.64(br.s，1H，taut.B)。
实施例5A(2Z)-3-(甲基硫基)-1-苯基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-丙烯-1-酮 用类似于Nishio，Takehiko，Helv.Chim.Acta 1998，81，1207-1214的方法制备标题化合物。
氩气氛下，3.10g(9.59mmol)3-氧代-3-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯基]硫代丙酰胺(实施例4A)溶于90ml丙酮。1.46g(10.55mmol)碳酸钾加入该溶液中。2.72g(19.18mmol)碘甲烷溶于10ml丙酮后滴加入该反应混合物中，然后于室温搅拌该反应混合物2小时。蒸发溶剂后向粗产物加入水和乙酸乙酯。有机相经硫酸钠干燥，过滤后真空除去溶剂，获得3.20g(99％的理论产率)(2Z)-3-(甲基硫基)-1-苯基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-丙烯-l-酮。
HPLC(方法J)Rt＝4.34min.
MS(ESIpos)m/z＝397.0(M+H)+。
实施例6A(2E)-3-(苄基氨基)-1-苯基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-丙烯-1-酮 用类似于O.Barun，H.Ila，H.Junjappa，O.M.Singh，J.Org.Chem.2000，65，1583-1587的方法制备标题化合物。
250mg(0.74mmol)(2Z)-3-(甲基硫基)-1-苯基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-丙烯-1-酮(实施例5A)溶于2ml乙醇。397mg(3.71mmol)苄胺加入该溶液中，该反应混合物回流8小时。蒸发除去溶剂，残余物通过二氧化硅用DCM提纯，获得217mg(73％的理论产率)的(2E)-3-(苄基氨基)-1-苯基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-丙烯-1-酮。
HPLC(方法J)Rt＝4.34min.
MS(ESI正离子)m/z＝397.0(M+H)+。
实施例7A3-(乙基硫基)-3-(甲基氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮
用实施例5A的方法制备该标题化合物，将5.50g(28.46mmol)N-甲基-3-氧代-3-苯基硫代丙酰胺(S.Sugai，K.Tomita，Chem.Pharm.Bull.1980，28，103-109)、4.88g(31.30mmol)碘乙烷和4.32g mmol)碳酸钾溶于240ml丙酮，获得6.20g(91％的理论产率)3-(乙基硫基)-3-(甲基氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮。
HPLC(方法J)Rt＝3.75min.
MS(DCI)m/z＝239.0(M+NH4)+1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.44(t，3H)，3.01(q，2H)，3.06(d，3H)，5.70(s，1H)，7.32-7.54(m，3H)，7.76-7.88(m，2H)，11.80(br.s，1H)。
实施例8A5-苯甲酰基-6-(乙基硫基)-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 氩气氛下，3.00g(13.56mmol)3-(乙基硫基)-3-(甲基氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮(实施例7A)溶于50ml甲醇。加入1.71g(20.33mmol)丙炔酸甲酯，回流该混合物20小时。真空除去溶剂，残余物通过二氧化硅(洗脱剂DCM/甲醇100∶2和乙酸乙酯)提纯，获得1.80g(40％的理论产率)5-苯甲酰基-6-(乙基硫基)-1-甲基-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt＝4.08min.
MS(DCI)m/z＝291.1(M+NH4)+1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.93(t，3H)，2.77(q，2H)，3.68(s，3H)，6.57(d，1H)，7.42-7.86(m，6H)。
实施例9A3-氧代-3-苯基丙亚胺酸乙酯盐酸盐 用Z.-t.Huang，Synthesis 1987，4，357-362介绍的方法制备标题化合物。
5.82g(40.09mmol)3-氧代-3-苯基丙腈溶于9.82ml乙醇和80ml氯仿中。该溶液冷却到0℃，干燥的氯化氢气体通过该溶液6小时。混合物放置在冰箱中过夜。减压蒸发溶剂，残余物悬浮于乙醚中。沉淀物过滤后干燥，获得8.24g(90％的理论产率)3-氧代-3-苯基丙亚胺酸乙酯盐酸盐。
HPLC(方法J)Rt＝4.02min.
MS(DCI)m/z＝209(M+NH4)+。
实施例10A3-氧代-3-苯基丙亚胺酸乙酯 用R.Troschütz，L.Grün，Arch.Pharm.1994，327，225-231介绍的方法制备标题化合物。
4.55g(20.0mmol)3-氧代-3-苯基丙亚胺酸乙酯盐酸盐(实施例9A)溶于60ml水中。向该溶液加入三乙胺碱化(pH 9)。沉淀物过滤，用水洗涤后干燥，获得3.40g(理论产率89％)3-氧代-3-苯基丙亚胺酸乙酯。
MS(DCI)m/z＝209.2(M+NH4)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.31(t，3H)，4.17(q，2H)，5.47(s，1H)，7.37-7.51(m，3H)，7.7(br.s，1H)，7.82-7.87(m，2H)，10.07(br.s，1H)。
实施例11AN-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺 用W.L.C.Veer，Recueil des travaux chimiques des Pays-Bas1950，69，1118-1121介绍的方法制备标题化合物。
1.00g(6.13mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈溶于7ml干燥乙醇。1.07g(6.13mmol)4-溴苯胺、水杨醛(3滴)和哌啶(2滴)加入该溶液中，该混合物回流36小时。真空除去溶剂，加入DCM，过滤该混合液，残余物用乙醚和PE洗涤，获得0.456g(22％理论产率)N-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺。
LC/MS(方法A)Rt＝3.42min.
MS(ESI正离子)m/z＝335(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)δ＝5.37(s，1H，taut.A)，5.43(s，1H，taut.B)，6.94(br.s，1H)，7.15-7.25(m，4H)，7.52-7.61(m，2H)，7.71-7.80(m，2H)，9.01(s，1H，taut.A)，10.38(br.s，1H，taut.B)，13.38(s，1H，taut.B)。
实施例12A5-苯甲酰基-6-乙氧基-2(1H)-吡啶酮 291.9mg(1.80mmol)1-(1H-咪唑-1-基羰基)-1H-咪唑和105.1mg(1.50mmol)丙炔酸溶于4ml THF中。该混合物于室温搅拌1.5小时。191.2mg(1.00mmol)3-氧代-3-苯基丙亚胺酸乙酯(实施例10A)溶于2ml THF后加入到该反应混合物。混合物加热至回流10小时。加入乙酸乙酯，再用饱和碳酸氢钠溶液萃取该混合物。有机相经硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂。所得粗产物经制备型HPLC(柱250mm×30mm，YMC-Gel ODS-A 120A，5/15μm；洗脱剂ACN/水)提纯，获得130mg(53％的理论产率)5-苯甲酰基-6-乙氧基-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt＝4.24min.
MS(ESIposive)m/z＝244(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(t，3H)，4.18(q，2H)，6.33(d，1H)，7.47(t，2H)，7.56-7.61(m，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.77(d，1H)，11.39(br.s，1H)。
实施例13AN-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺 用W.L.C.Veer，Recueil des travaux chimiques des Pays-Bas1950，69，1118-1121介绍的方法制备标题化合物。
1.50g(10.23mmol)3-氧代-3-苯基丙腈溶于10ml干燥乙醇。1.23g(10.23mmol)4-甲氧基苯胺、水杨醛(3滴)和哌啶(2滴)加入到该溶液，回流混合物5小时。加入300ml盐酸水溶液(2M)。沉淀物过滤后用水洗涤。加入氢氧化钠水溶液以碱化滤液。沉淀物过滤后干燥，获得1.98g(60％的理论产率)N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺。
LC/MS(方法G)Rt＝0.61min.
MS(ESI正离子)m/z＝269(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)δ＝3.77(s，3H)，5.29(s，1H，taut.A)，5.42(s，1H，taut.B)，6.73(br.s，1H)，6.94-7.05(m，2H)，7.11-7.24(m，2H)，7.38(m，3H)，7.60-7.76(m，2H)，8.77(s，1H，taut.A)，10.04(br.s，1H，taut.B)，13.16(s，1H，taut.B)。
实施例14AN-环己基-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺 按照实施例13A介绍的方法制备标题化合物，将2.00g(13.64mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.35g(13.64mmol)环己胺溶于14ml干燥乙醇。沉淀物由DCM/乙醚/PE结晶，获得162mg(5％的理论产率)N-环己基-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.89min.
MS(ESI正离子)m/z＝245(M+H)+。
实施例15A3-氧代-N，3-二苯基丙亚胺酰胺 按照实施例13A介绍的方法制备标题化合物，将3.70g(25.34mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和2.37g(25.34mmol)苯胺溶于25ml干燥乙醇，获得1.12g(18％的理论产率)3-氧代-N，3-二苯基丙亚胺酰胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.69min.
MS(ESI正离子)m/z＝239(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)δ＝5.41(s，1H，taut.A)，5.46(s，1H，taut.B)，6.92(s，1H)，7.15-7.31(m，3H)，7.33-7.51(m，5H)，7.63-7.80(m，2H)，8.99(s，1H，taut.A)，10.49(s，1H，taut.A)，13.44(s，1H，taut.B)。
实施例16AN-(4-氟苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺 按照实施例13A介绍的方法制备标题化合物，将2.00g(13.64mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.53g(13.64mmol)4-氟苯胺溶于14ml干燥乙醇，获得173mg(4％的理论产率)N-(4-氟苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺。
LC/MS(方法A)Rt＝2.78min.
MS(ESI正离子)m/z＝257(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)δ＝5.34(s，1H，taut.A)，5.45(s，1H，taut.B)，6.85(s，1H)，7.22-7.33(m，4H)，7.35-7.45(m，3H)，7.64-7.76(m，2H)，8.92(s，1H，taut.A)，10.46(br.s，1H，taut.A)，13.35(s，1H，taut.B)。
实施例17AN-(4-溴苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺 按照实施例13A介绍的方法制备标题化合物，将1.00g(6.82mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.19g(6.82mmol)4-溴苯胺溶于7ml干燥乙醇。反应20小时后真空除去溶剂，残余物从乙醚结晶，获得222mg(9％的理论产率)N-(4-溴苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺。
LC/MS(方法B)Rt＝2.9min.
MS(ESI正离子)m/z＝317(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)δ＝5.41(s，1H，taut.A)，5.47(s，1H，taut.B)，6.96(br.s，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.35-7.43(m，3H)，7.55-7.60(m，2H)，7.66-7.76(m，2H)，7.05(s，1H，taut.A)，10.48(br.s，1H，taut.A.)，13.48(s，1H，taut.B)。
实施例18AN-(4-甲基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺 按照实施例13A介绍的方法制备标题化合物，将1.00g(6.82mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和738mg(6.82mmol)4-甲基苯胺溶于7ml干燥乙醇。反应27小时后，减压除去溶剂，残余物用乙醚结晶，获得545mg(32％的理论产率)N-(4-甲基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺。
LC/MS(方法B)Rt＝2.6min.
MS(ESI正离子)m/z＝253(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)δ＝2.30(s，3H)，5.36(s，1H，taut.A)，5.44(s，1H，taut.B)，6.82(br.s，1H)，7.08-7.30(m，4H)，7.33-7.44(m，3H)，7.62-7.79(m，2H)，8.88(s，1H，taut.A)，10.45(br.s，1H，taut.A)，13.32(s，1H，taut.B)。
实施例19AN，3-二(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺 按照实施例13A介绍的方法制备标题化合物，将1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈和817mg(7.28mmol)4-氟苯胺溶于6ml干燥乙醇。真空除去溶剂，残余物用乙醚/环己烷结晶，获得500mg(29％的理论产率)N，3-二(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.73min.
MS(DCI)m/z＝275(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)δ＝5.29(s，1H，taut.A)，5.41(s，1H，taut.B)，6.87(br.s，1H)，7.15-7.35(m，6H)，7.68-7.80(m，2H)，8.92(s，1H，taut.A)，10.4(br.s，1H，taut.A)，13.25(br.s，1H，taut.B)。
实施例20A3-(4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺 按照实施例13A介绍的方法制备标题化合物，将1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈和906mg(7.28mmol)4-甲氧基-苯胺溶于6ml干燥乙醇。真空除去溶剂后残余物用乙醚/环己烷结晶，获得1.31g(72％的理论产率)3-(4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.79min.
MS(ESI正离子)m/z＝287(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)δ＝3.77(s，3H)，5.25(s，1H，taut.A)，5.38(s，1H，taut.B)，6.69(br.s，1H)，6.93-7.07(m，2H)，7.12-7.24(m，4H)，7.68-7.81(m，2H)，8.72(s，1H，taut.A)，10.3(br.s，1H，taut.A)，13.06(s，1H，taut.B)。
实施例21A3-(2，4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺 按照实施例11A介绍的方法制备标题化合物，将500mg(2.73mmol)3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙腈和374mg(3.01mmol)4-甲氧基苯胺溶于3ml干燥乙醇。真空除去溶剂后残余物用乙醚/环己烷结晶，获得210mg(25％的理论产率)3-(2，4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.72min.
MS(ESI正离子)m/z＝305(M+H)+1H-MR(300MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)δ＝3.76(s，3H)，5.12(s，1H，taut.A)，5.26(s，1H，taut.B)，6.79(br.s，1H)，6.90-7.04(m，2H)，7.08-7.22(m，4H)，7.69-7.82(m，1H)，8.80(s，1H，taut.A)，10.24(br.s，1H，taut.A)，12.94(s，1H，taut.B)。
实施例22A3-(4-氟苯基)-N-(3-甲基苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺 按照实施例11A介绍的方法制备标题化合物，将1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈和788mg(7.28mmol)3-甲基苯胺溶于6ml干燥乙醇。真空除去溶剂后残余物用乙醚/环己烷结晶，获得935mg(49％的理论产率)3-(4-氟苯基)-N-(3-甲基苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.89min.
MS(ESI正离子)m/z＝271(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)δ＝2.32(s，3H，taut.A)，2.33(s，3H，taut.B)，5.36(s，1H，taut.A)，5.41(s，1H，taut.B)，6.86(br.s，1H)，6.98-7.08(m，3H)，7.15-7.24(m，3H)，7.70-7.81(m，2H)，8.89(s，1H，taut.A)，10.45(br.s，1H，taut.A)，13.31(s，1H，taut.B)。
实施例23A3-(4-氟苯基)-3-氧代-N-苯基丙亚胺酰胺 按照实施例11A介绍的方法制备标题化合物，将1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈和685mg(7.28mmol)苯胺溶于6ml干燥乙醇。真空除去溶剂后残余物用乙醚/环己烷结晶，获得431mg(27％的理论产率)3-(4-氟苯基)-3-氧代-N-苯基丙亚胺酰胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.60min.
MS(DCI)m/z＝257(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)δ＝5.37(s，1H，taut.A)，5.42(s，1H，taut.B)，6.88(br.s，1H)，7.11-7.31(m，5H)，7.38-7.50(m，2H)，7.68-7.83(m，2H)，8.94(s，1H，taut.A)，10.43(br.s，1H，taut.B)，13.34(s，1H，taut.B)。
实施例24AN-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺 按照实施例11A介绍的方法制备标题化合物，将1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈和908mg(6.37mmol)3-氟-4-甲氧基苯胺溶于6ml干燥乙醇。真空除去溶剂后残余物用乙醚/环己烷结晶，获得659mg(35％的理论产率)N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.75min.
MS(DCI)m/z＝305(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)δ＝3.85(s，3H)，5.28(s，1H，taut.A)，5.39(s，1H，taut.B)，6.82(br.s，1H)，7.02(t，1H)，7.10-7.27(m，4H)，7.68-7.81(m，2H)，8.84(s，1H，taut.A)，10.29(br.s，1H，taut.A)，13.19(s，1H，taut.B)。
实施例25AN-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺 按照实施例11A介绍的方法制备标题化合物，将1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈和1.13g(7.28mmol)2，4-二甲氧基苯胺溶于6ml干燥乙醇。真空除去溶剂，粗产物经二氧化硅用DCM和DCM/甲醇20∶1提纯。残余物用PE/乙醚结晶，获得1.50g(69％的理论产率)N-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.80min.
MS(DCI)m/z＝317(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)δ＝3.78(s，3H)，3.80(s，3H，taut.A)，3.81(s，3H，taut.B)，5.22(s，1H，taut.A)，5.36(s，1H，taut.B)，6.56(m，2H)，6.68(s，1H)，7.10-7.23(m，3H)，7.67(dd，1H)，7.75(dd，1H)，8.25(s，1H，taut.A)，10.30(br.s，1H，taut.A)，12.66(s，1H，taut.B)。
实施例26A3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈 将3.54g(88.5mmol)氢化钠(60％矿物油悬浮液)、60ml(1.14mol)乙腈和10.0g(59.0mmol)4-甲氧基苯甲酸甲酯在80ml甲苯中搅拌过夜。该混合物倒入100ml冰水中，分离有机相后用水萃取。合并的水相用乙酸盐缓冲剂酸化至pH值5。抽吸收集沉淀物，获得5.93g(57％的理论产率)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈。
HPLC(方法J)Rt＝3.85min.
MS(ESI正离子)m/z＝175(M)+1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.89(s，3H)，4.01(s，2H)，6.98(d，2H)，7.90(d，2H)。
实施例27A3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈 将32.6g(815mmol)氢化钠(60％矿物油悬浮液)、43ml(815mmol)乙腈和73.4g(407mmol)3-甲氧基苯甲酸甲酯在540ml甲苯于90℃搅拌过夜。抽吸收集沉淀物后用甲苯洗涤。合并的有机相用水萃取。水相与固体残余物合并后酸化至pH值5，再用DCM萃取三次。合并的DCM相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后真空除去溶剂，残余物用乙醚处理，抽吸收集结晶体后用乙醚洗涤，获得46.9g(64％的理论产率)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝3.83(s，3H)，4.77(s，2H)，7.23-7.55(m，4H)。
实施例28A3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈
按照实施例27A介绍的方法，用含100g(589mmol)4-氟苯甲酸甲酯、62ml(1.18mol)乙腈和47.1g(1.18mol)氢化钠的1L甲苯获得83.3g(85％的理论产率)标题化合物。
HPLC(方法J)Rt＝3.74min.
MS(DCI)m/z＝181(M+NH4)+1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝4.04(s，2H)，7.21(mc，2H)，7.97(mc，2H)。
实施例29A3-(4-氟苯基)-3-氧代硫代丙亚胺酸-S-4-氯苯酯盐酸盐 24.0g(135mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈(实施例28A)和19.9g(135mmol)4-氯苯硫醇溶于200ml不含乙醇的氯仿和100ml乙醚的混合物中。该溶液用干燥盐酸气体饱和后于室温下放置3天。抽吸收集白色沉淀物后用乙醚洗涤，获得27.3g(59％的理论产率)3-(4-氟苯基)-3-氧代硫代丙亚胺酸-S-4-氯苯酯盐酸盐。
LC/MS(方法A)Rt＝5.1min.
MS(ESI正离子)m/z＝308(M+H)+。
实施例30AN-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺 按照实施例11A介绍的方法制备标题化合物，将1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈(实施例28A)和1.13g(7.28mmol)3，4-二甲氧基苯胺溶于6ml干燥乙醇。真空除去溶剂，粗产物用乙醚处理，沉淀物过滤后用乙醚/环己烷洗涤，获得0.587g(31％的理论产率)N-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺。
LC/MS(方法A)Rt＝1.43min.
MS(DCI)m/z＝317(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)δ＝3.76(s，3H)，3.78(s，3H)，5.29(s，1H，taut.A)，5.38(s，1H，taut.B)，6.64-6.88(m，3H)，6.92-7.05(m，1H)，7.18(dd，2H)，7.66-7.82(m，2H)，8.77(s，1H，taut.A)，10.42(br.s，1H，taut.A)，13.10(s，1H，taut.B)。
实施例31AN-(2，6-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺 400mg(1.16mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代硫代丙亚胺酸-S-4-氯苯酯盐酸盐(实施例29A)和157mg(1.21mmol)2，6-二氟苯胺在2ml乙酸中的混悬液加热至80℃3小时。真空除去挥发性成分，残余物用乙醚处理。沉淀物滤出后用乙醚洗涤，溶于DCM，然后用饱和碳酸钠溶液萃取。有机相经硫酸钠干燥后真空除去溶剂，获得251mg(74％的理论产率)标题化合物。
HPLC(方法J)Rt＝3.69min.
MS(DCI)m/z＝293(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)δ＝5.18(s，1H，taut.A)，5.46(s，1H，taut.B)，6.87-7.82(m，6H)，7.70(mc，2H，taut.A)，7.78(mc，2H，taut.B)，8.70(s，1H，taut.A)，10.38(br.s，1H，taut.A)，13.43(s，1H，taut.B)。
实施例32AN，3-二(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亚胺酰胺 按照实施例11A介绍的方法制备标题化合物，将500mg(2.85mmol)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈(实施例26A)和430mg(3.42mmol)4-甲氧基苯胺溶于3.5ml干燥乙醇。回流过夜后，真空除去挥发性成分，残余物用乙醚和环己烷处理。沉淀物抽吸收集后用少量DCM洗涤，获得524mg(62％的理论产率)标题化合物，该化合物不再提纯待用。
HPLC(方法J)Rt＝3.85min.
MS(ESI正离子)m/z＝299(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)δ＝3.77(s，6H)，5.25(s，1H，taut.A)，5.37(s，1H，taut.B)，6.63(br.s，2H)，6.86-7.03(m，4H)，7.17(m，2H)，7.65(m，2H)，8.66(s，1H，taut.A)，10.3(br.s，1H，taut.A)，13.14(s，1H，taut.B)。
实施例33A3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-N-苯基丙亚胺酰胺 按照实施例11A介绍的方法制备标题化合物，将1.00g(5.65mmol)3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈(实施例27A)和0.64g(6.78mmol)苯胺溶于7ml干燥乙醇。真空除去溶剂，粗产物溶于DCM后用盐酸水溶液萃取。水相经加入氢氧化钠水溶液碱化后，用DCM萃取两次。收集有机相并通过硫酸钠干燥，过滤后真空蒸发溶剂，获得0.250g(16％的理论产率)3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-N-苯基丙亚胺酰胺。
LC/MS(方法B)Rt＝1.45min.
MS(DCI)m/z＝269(M+H)+。
实施例34A3-氧代-3-苯基硫代丙亚胺酸-S-苯酯盐酸盐 2.00g(13.78mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.52g(13.78mmol)苯硫醇溶于乙醚(30ml)和氯仿(30ml，不含乙醇)中。该溶液用干燥盐酸气体饱和后于室温下放置过夜。该溶液用HCl再次饱和后于室温下放置5天。白色沉淀物经过滤收集，用乙醚洗涤，获得2.44g(51％的理论产率)3-氧代-3-苯基硫代丙亚胺酸-S-苯酯盐酸盐。
HPLC(方法J)Rt＝4.70min.
MS(ESI正离子)m/z＝256(M+H)+。
实施例35AN-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺 400mg(1.37mmol)3-氧代-3-苯基硫代丙亚胺酸-S-苯酯盐酸盐(实施例34A)和186mg(1.51mmol)3-甲氧基苯胺溶于2ml乙酸后加热至80℃ 2小时。真空除去溶剂，粗产物溶于DCM。用饱和碳酸氢钠溶液萃取后，有机相经硫酸钠干燥，真空除去溶剂，获得0.400g(77％的理论产率)N-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺。
LC/MS(方法A)Rt＝2.79min.
MS(DCI)m/z＝269(M+H)+。
实施例36AN-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺 300mg(1.03mmol)3-氧代-3-苯基硫代丙亚胺酸-S-苯酯盐酸盐(实施例34A)和169mg(1.23mmol)4-甲氧基-2-甲基苯胺溶于2ml乙酸后加热至80℃2小时。真空除去溶剂。所得粗产物用乙醚处理后滤出沉淀物。残余物溶于乙酸乙酯，混合物用饱和碳酸氢钠溶液萃取。所得有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂，获得0.226g(78％的理论产率)N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亚胺酰胺。
LC/MS(方法B)Rt＝1.43min.
MS(DCI)m/z＝283(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互变体A和B的混合物)δ＝2.20(s，3H，taut.A)，2.22(s，3H，taut.B)，3.76(s，3H)，5.14(s，1H，taut.A)，5.42(s，1H，taut.B)，6.5(br.s，1H)，6.79-6.85(m，1H)，6.91(mc，1H)，7.13(dd，1H)，7.31-7.42(m，3H)，7.58-7.66(m，2H，taut.A)，7.69-7.77(m，2H，taut.B)，8.35(s，1H，taut.A)，10.3(br.s，1H，taut.B)，12.96(s，1H，taut.B)。
实施例37A3-氧代-3-苯基硫代丙亚胺酸-S-丁酯盐酸盐 1.45g(10mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和5.41g(60mmol)1-丁烷硫醇溶于10ml苯和5ml氯仿中。该溶液冷却至0℃后用干燥氯化氢气体通过混合物。溶液饱和后，混合物放置于冰箱过夜。减压蒸发溶剂。干燥残余物，获得2.14g(79％的理论产率)3-氧代-3-苯基硫代丙亚胺酸-S-丁酯盐酸盐。
HPLC(方法J)Rt＝4.56min.
MS(DCI)m/z＝236(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.91(t，3H)，1.42(mc，2H)，1.62(quint.，2H)，3.05(t，2H)，5.81(s，1H)，7.39-7.55(m，5H)，7.83(mc，2H)，10.4(br.s，1H)。
实施例38A3-氧代-3-苯基硫代丙亚胺酸-S-4-氯苯酯盐酸盐 按照实施例29A的方法，用6.00g(41.3mmol